Baycol , baycol

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Ritiro della cerivastatina dal mercato mondiale astratto Cerivastatina è stato recentemente ritirato dal mercato a causa di 52 decessi attribuiti a rabdomiolisi legata alla droga che portano a insufficienza renale. Il rischio è risultato essere più alta tra i pazienti che hanno ricevuto la dose completa (0,8 mg / die) e di quelli che hanno ricevuto gemfibrozil in concomitanza. La rabdomiolisi era 10 volte più comune con cerivastatina rispetto alle altre cinque statine approvate. Ci rivolgiamo tre domande importanti sollevate da questo ritiro. Dobbiamo continuare ad approvare farmaci sull'efficacia surrogato? Sono tutte le statine intercambiabili? Fare i benefici superano i rischi delle statine? Concludiamo che le decisioni riguardanti l'uso di farmaci dovrebbero essere basate su prove dirette da studi di outcome clinici a lungo termine. Parole chiave: cerivastatina, sicurezza dei farmaci, colesterolo LDL, rabdomiolisi, statine Il recente ritiro della cerivastatina (Baycol & # x000ae; o & # Lipobay x000ae;) dal mercato mondiale ha generato notevole attenzione dei media laici. Secondo la stampa, l'uso di cerivastatina era legato alla rabdomiolisi, che portano a insufficienza renale, ed è stato responsabile per 31 decessi negli Stati Uniti e un ulteriore 21 morti in tutto il mondo. In aggiunta, ci sono stati 385 casi fatali riportati tra i circa 700.000 utenti negli Stati Uniti, la maggior parte dei quali ha richiesto l'ospedalizzazione. In molti dei casi fatali, i pazienti avevano ricevuto la dose piena di cerivastatina (0,8 mg / die) o sono state usando gemfibrozil (Lopid & # x000ae;) in concomitanza. Questo x02014 droga & #; interazione farmaco è stato implicato in 12 dei 31 decessi negli Stati Uniti. I rapporti dei media ha causato preoccupazione tra gli utenti di tutte le statine e innescato un gran numero di chiamate a trattare i clinici. L'American Heart Association e l'American College of Cardiology ha preso una posizione, mediante l'emissione di un comunicato rivolto agli utenti di statine rassicuranti che i cinque membri rimanenti di questo farmaco raggruppamento & # x02013; lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina e & # x02013; sono sicuro, che solo in situazioni estremamente rari fanno causano rabdomiolisi, e che i benefici per la salute superano chiaramente i rischi [1]. Allo stesso tempo, tuttavia, il governo tedesco ha accusato Bayer di ritenuta informazioni vitali dalla sua agenzia di regolamentazione [2]. Altre agenzie di regolamentazione negli Stati Uniti e in Europa, stanno rivedendo i dati di sicurezza o considerando le modifiche al di etichettatura per gli altri cinque statine, e gli studi legali degli Stati Uniti stanno mettendo annunci sui giornali per le vittime di rabdomiolisi. Al momento del ritiro, Baycol & # x000ae; aveva poco meno del 4% del mercato statine negli Stati Uniti. I produttori di statine sono ovviamente interessati, dal momento che le vendite mondiali nel 2001 si prevede che essere almeno di US $ 16 miliardi. Questo il commento affronterà le importanti questioni clinico e sanitario, sollevate dal ritiro della cerivastatina. Dobbiamo continuare ad approvare farmaci basati sull'efficacia surrogato? Cerivastatina, così come altri agenti ipolipemizzanti, ha ricevuto l'approvazione normativa iniziale sulla base dei loro effetti sulle lipoproteine ​​sieriche. Dopo l'approvazione, i tre fermentazione derivato da statine & # x02013; simvastatina, pravastatina, lovastatina e & # x02013; hanno dimostrato di ridurre il rischio di mortalità e / o di grandi eventi coronarici [3]. Tuttavia, la documentazione disponibile per l'efficacia a lungo termine e la sicurezza per le statine sintetiche & # x02013; atorvastatina, fluvastatina, e cerivastatina & # x02013; è debole o inesistente. I fibrati sono stati approvati sulla base di efficacia surrogato, in primo luogo, un aumento delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL). Successivamente, gemfibrozil ha dimostrato di ridurre gli eventi coronarici del Veterans Affairs HDL-Colesterolo Intervention Trial (VA-HIT), nonostante solo una piccolissima, osservato aumento del colesterolo HDL [4]. Al contrario, bezafibrato, nello studio Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), ha provocato un marcato aumento del colesterolo HDL, ma non ha avuto effetto sul rischio di eventi coronarici [5]. Ci sono tre principali limitazioni associati con la dipendenza sull'efficacia surrogata. In primo luogo, l'esperienza indica thatchanges di marker surrogati sono poveri predittori di efficacia clinica [6, 7]. In secondo luogo, un farmaco può avere più meccanismi d'azione, e dipendenza da una sola azione per l'approvazione regolamentare ignora le possibili conseguenze delle sue altre azioni. Le statine sono pleiotropico e hanno conosciuto effetti sulla disponibilità di ossido nitrato e l'infiammazione vascolare che potrebbe essere di rilevanza clinica. Inoltre, la dose-risposta per questi effetti pleiotropici sembrano differire dalla dose-risposta per la lipoproteina a bassa densità (LDL) - cholesterol effetto di riduzione, almeno in studi su animali. Questo solleva questioni circa la sua dose raccomandata o ottimale. Se, negli esseri umani, questi effetti pleiotropici contribuiscono a beneficio di mortalità / morbilità di statine, e se la loro dose-risposta sono differenti, allora ne consegue che la dose clinica ottimale non può essere determinato dalla riduzione del colesterolo LDL. Grandi studi di outcome a lungo termine sarebbero tenuti per determinare le dosi consigliate e l'efficacia clinica. In terzo luogo, piccoli studi di breve durata, progettati per determinare le azioni di droga su lipoproteine, fornire dati sufficienti sulla sicurezza dei farmaci. Purtroppo, non ci sono surrogati per la sicurezza dei farmaci. La pratica della medicina dovrebbe fare affidamento su evidenze scientifiche dirette sia di efficacia e sicurezza, piuttosto che su estrapolazioni basate sull'efficacia surrogata. Sono tutte le statine intercambiabili? Il ritiro della cerivastatina dimostra che tutte le statine non sono intercambiabili. Cerivastatina è almeno 10 volte più probabilità rispetto alle altre statine per causare rabdomiolisi fatale [8]. Le statine possono essere simili in termini di efficacia clinica, ma la documentazione corrente per atorvastatina e fluvastatina è debole. Tuttavia, diversi studi in corso forniranno importanti informazioni sull'efficacia e la sicurezza di questi due agenti. Nella commercializzazione di atorvastatina e fluvastatina, è stato suggerito che queste due statine sintetiche trasmettere gli stessi benefici clinici come le statine fermentazione derivato. Si tratta di una violazione del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. Di conseguenza, gli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) ha emesso lettere di avvertimento per i produttori di questi prodotti, per quanto riguarda le loro false affermazioni circa benefici per la salute esistenti [9, 10]. La migliore documentazione trial clinico di sicurezza e l'efficacia a lungo termine deriva da sperimentazioni su larga scala di simvastatina e pravastatina. Una recente meta-analisi basata su tre studi controllati con placebo, con circa 20.000 pazienti seguiti per oltre 5 anni non sono emersi eventi avversi gravi o imprevisti [11]. Nessuno dei quasi 10.000 pazienti trattati con pravastatina è stata diagnosticata la rabdomiolisi. La pratica della medicina dovrebbe essere basata su prove scientifiche per ogni singolo farmaco piuttosto che presumere che tutte le droghe di un raggruppamento simile sono intercambiabili. Fare i benefici superano i rischi delle statine? A questa domanda si può rispondere solo per i statine che sono stati adeguatamente esaminati in grandi studi clinici a lungo termine. I medici possono essere certi che i benefici noti siano chiaramente superiori ai rischi conosciuti per la simvastatina e pravastatina. La documentazione per lovastatina è abbastanza convincente, ma è ancora insufficiente per atorvastatina e fluvastatina. Prendiamo la posizione che grandi studi a lungo termine sono desiderabili per valutare i farmaci individuali che vengono prescritti per l'uso per tutta la vita. approvazione iniziale del primo membro di una nuova classe di agenti terapeutici che ha potenziali importanti prestazioni di assistenza sanitaria, può in alcuni casi essere giustificata sulla base di efficacia surrogata. Tuttavia, i farmaci successivi con meccanismi d'azione simile non deve essere affrettata attraverso il processo di approvazione, ma ricevono un attento esame per quanto riguarda il loro rapporto rischio-beneficio netto e la dose ottimale, prima di approvazione regolamentare. L'esperienza cerivastatina sostiene la posizione che gli eventi avversi gravi imprevisti potrebbero non essere rilevati fino a quando un gran numero di pazienti sono stati esposti per un lungo periodo di tempo. In termini relativi, sembra che cerivastatina era inferiore alle altre statine. In termini assoluti, è molto probabile che il beneficio clinico di cerivastatina, ma non dimostrata, potrebbe superare il minimo rischio di rabdomiolisi fatale. La nostra ipotesi è che le agenzie di regolamentazione di tutto il mondo potrebbero aver lasciato cerivastatina sul mercato se fosse stato l'unico statine in commercio. In presenza di altre statine, in particolare, simvastatina e pravastatina & # x02013; cerivastatina era chiaramente inferiore. Le preoccupazioni per la sicurezza del paziente pendere la decisione regolamentare verso il suo ritiro. Sarà interessante vedere se l'inferiorità della droga in futuro sarà un fattore importante nel processo decisionale normativo. Le questioni sollevate in questo commento hanno implicazioni, non solo per il processo di approvazione dei farmaci, ma forse più importante, per la fede del pubblico nei farmaci da prescrizione. Ritiro di farmaci approvati e ampiamente utilizzati, quali cerivastatina, a causa dei gravi effetti collaterali pericolosi per la vita, erode la fiducia del pubblico nel sistema di cure mediche. Una mancanza di fiducia può, in parte, responsabile della crescente dipendenza del pubblico sulle terapie mediche alternative. Approvazione di qualsiasi farmaco per uso permanente sulla base di poche migliaia di pazienti è rischioso e non può servire il pubblico, come dimostra l'esperienza con cerivastatina e diversi altri farmaci recentemente ritirati. Interessi conflittuali Curt Furberg, nessuno ha dichiarato; Bertram Pitt è stato coinvolto in studi di pravastatina, atorvastatatin, cerivastatina, e simvastatina. Egli ha agito come consulente per il Bayer Corp. Bristol-Meyers Squibb, Novartis, Merck, e Pfizer. Abbreviazioni BIP = Bezafibrate Infarction Prevention; VA-HIT = Veterans Affairs HDL-Colesterolo Intervention Trial. FDA = (Stati Uniti) Food and Drug Administration; HDL =-lipoproteine ​​ad alta densità; LDL = lipoproteine ​​a bassa densità. Riferimenti American Heart Association e dell'American College of Cardiology consultivo ACC e AHA rassicurare i pazienti circa l'efficacia statine ', la sicurezza. Pazienti Medici invitati a discutere riguarda gli effetti collaterali e le opzioni per abbassare il colesterolo. News Release 30 agosto 2001. http://www. americanheart. org/Whats_News/AHA_News_Releases/30Aug3001100715_01.html Tufi A. Bayer affronta potenziale multa oltre ipocolesterolemizzante droga. BMJ. 2001; 323: 415. doi: 10.1136 / bmj.323.7310.415. [PMC articolo gratis] [PubMed] [Croce Ref] CD Furberg. statine naturali e il rischio di ictus. Circolazione. 1999; 99: 185-188. 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